青蒿素是我国科学家在1971 年首次从菊科植物黄花蒿(Armisiaannua Linn)中提取的具有新型结构的倍半萜内酯，具有优良的抗疟作用。1976 年，我国科学家成功改造青蒿素分子结构，合成蒿甲醚等抗疟青蒿素衍生物。具有抗疟活性的青蒿素衍生物主要有二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)和青蒿琥酯(Artesunat)。1977 年，我国科学家以论文的形式向世界公布了青蒿素类抗疟药的研发过程、化学结构等研究成果。20 世纪80 年代，我国研发成功青蒿素类复方抗疟药。
然而，我国青蒿素类抗疟药制药企业在国际市场中只充当了原料供应者的角色——各国制药企业申请认证的青蒿素类药物多达40 多个，这些企业无一例外地依赖从中国进口青蒿素原料药，但在每年全球抗疟药约15 亿美元的销售额中，我国所占份额不足1%，我国青蒿素类药物生产企业基本处于产业链底端。
本文从专利保护的角度，剖析、寻找为什么由我国研发的青蒿素类抗疟药没有形成市场竞争优势的原因，并通过对我国青蒿素类药物专利技术分布的研究，提出了其中存在的主要问题，以及加大向国外申请青蒿素类药物专利的力度、加强青蒿素复方制剂的专利保护等建议。望此文能对我国的青蒿素产品在国际抗疟药物市场占据有利位置起到促进和推动作用。
涉及青蒿素类药物的专利申请以青蒿素及其衍生物的药物制剂、化学合成及提取工艺为主体。在我国，青蒿素及其衍生物的相关申请大致可分为制剂、合成和提取三大主要类别，以制剂为主。
国内专利申请量上升
在中国专利文献检索系统中，从每年的申请量变化趋势来看，青蒿素及其衍生物的申请量近年来呈现出持续增长的趋势。2002 年之后的申请总计54 件，占总申请量的一半以上，表明近年该领域的技术发展较快。
在占青蒿素类专利申请总量近50%的制剂专利申请中，有21 项为青蒿素及其衍生物的抗疟疾类复方制剂。其中，国内申请有19 项，占绝大多数。这表明，复方制剂是青蒿素类药物研究中的热点领域，其技术发展较快。
在104 件涉及青蒿素及其衍生物的专利申请中，国外在国内的申请仅有15件，不足申请总量的15%，这与我国在控制疟疾流行、减少危害程度方面取得的显著成效以及青蒿素类药物的市场很小有关。同时，大量的国内申请表明，我国在青蒿素类药物的研发中投入较大，有着较好的技术基础。具体情况分析如下：
国外申请人在我国的分布状况 国外申请人主要涉及印度、美国和德国。从技术类型来看，国外申请的技术类型主要为制剂和合成技术，而没有与提取相关的技术。这与我国是青蒿素天然来源“黄花蒿”的原产地有密切关系。由于我国在青蒿素原料生产、提取方面的优势，国外在该领域中的研究更多侧重于青蒿素的化学合成、结构改造以及最终药物剂型、复方等领域。
国内申请分布状况 国内申请人主要分布在北京、上海、广州三个城市，这与我国的主要药物研发、生产机构的分布有一定关系。在国内申请人中，企业、院校及科研机构占据了绝大部分，是青蒿素类药物的创新主体，表明企业、院校及科研机构比较重视通过专利保护其知识产权。
从国内申请人、发明人的角度，可较为清晰地了解某些技术带头人在其相应领域中发挥的作用。例如，在30 件青蒿素类药物合成相关的专利申请中，中科院上海药物研究所的李英作为发明人的申请就有12 件。
复方青蒿素制剂专利申请状况 世界卫生组织2006 年1 月19 日要求制药公司终止上市和销售单剂青蒿素药物，只生产青蒿素联合疗法药物。根据世界卫生组织新颁布的疟疾治疗原则，无并发症的恶性疟疾必须用青蒿素联合化疗。
考虑到世界卫生组织疟疾治疗原则的变化对青蒿素制药领域的影响，笔者对中国专利数据库中现有的21 件复方青蒿素抗疟制剂的专利分布状况作了初步统计。结果发现：在1993 年之前，我国专利法只保护医药的生产工艺而不保护药用物质和组分，在很大程度上影响了我国复方青蒿素制剂的专利申请；1993 年后，青蒿素复方制剂的专利申请量上升，特别是在2000 年以后，提交了11 件申请，复方青蒿素制剂申请量整体上呈现上升趋势。
复方青蒿素制剂发明专利状态统计 现有的青蒿素复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药。从现有的专利申请来看，青蒿素与氯喹衍生物联用的技术方案较多。另外，青蒿素还与奎宁、本芴醇等其他抗疟药物联合用于治疗疟疾。
由于只有有效专利才能对我国青蒿素制药产业产生影响，所以，笔者在对已授权专利和尚未审查结案专利申请进行分析时发现，在9件我国已授权并有效的复方青蒿素抗疟制剂专利中，仅有1 件为国外申请(CN1210030A)，该申请人为印度科学与工业研究委员会，其获得的授权保护范围是：α-蒿甲醚和喹诺酮/氟喹诺酮类药物联合用药的抗微生物组合物。有4件有效专利的主要内容涉及以下有效成分组成的复方制剂：双氢青蒿素、磷酸萘酚喹和甲氧苄啶；双氢青蒿素、磷酸哌喹、甲氧苄啶和磷酸伯氨喹；双氢青蒿素、哌喹、甲氧苄啶；青蒿素、哌喹、伯氨喹。其余几件授权专利的技术方案也与青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药有关。
国外专利申请滞后
青蒿素是迄今为止我国惟一自主研发并对国际医药界产生重大影响的药物，但是由于特定的历史原因造成的知识产权保护意识缺乏，导致青蒿素研制成功后核心技术在国内外未申请专利，致使国外各大制药公司在利用科技文献进行仿制后，纷纷进行后续研究，并抢先申请专利，利用专利占领国际抗疟药物市场。
我国的科研工作者在国内知识产权体系建立之后，开始逐步了解并重视知识产权的国际保护。但是总体上看，我国在国外申请的青蒿素类专利数量非常少。
自1991 年6 月5 日提交第一份《专利合作条约》(PCT)国际申请WO9202217A 至今，我国仅向国外提出9 件青蒿素类专利申请，其中有4 件申请侧重于青蒿素衍生物的合成，3 件申请侧重于青蒿素复方制剂的研发。
主客观因素形成阻碍
通过分析笔者发现，以下主客观因素阻碍了我国青蒿素产业的国际化进程。
向国外申请专利数量少 我国大多数专利申请仍局限于国内范围，极少向国外申请专利保护。以复方制剂为例，我国的复方青蒿素制剂技术在国内已经取得了较大的发展，但在国际上的保护情况不容乐观。从最初的PCT 申请WO9202217A(复方蒿甲醚)开始，经过十几年，我国的青蒿素复方制剂在国外的专利申请仅限于3件PCT 申请。在国际市场上没有自主知识产权，必定会阻碍我国青蒿素产业的国际化进程。
青蒿素复方制剂很少获得国外注册 抗疟药如果以药品的身份进入国际市场，必须通过国外药品注册。但是，我国企业获得青蒿素类药物国际注册的很少，所以，只能靠原料参加国际市场的竞争。一个不利的消息是，为了提高青蒿素的全球产量，防止由于需求迅速增长而导致的价格上升和暂时的供应短缺，世界卫生组织正在支持一些东非国家种植黄花蒿，例如坦桑尼亚在2004 年就开始大规模种植黄花蒿。这将极大地影响到我国青蒿素类原料的出口。
多管齐下打造优势
为了从根本上解决上述问题，促进我国青蒿素类药品在国际抗疟药物市场占据较大份额，笔者提出以下建议：
加大向国外申请专利保护的力度 虽然我国的青蒿素相关技术比较先进，并且也申请了国内的专利保护，但是却忽视了在国际上申请专利保护，而抗疟药的主要市场又在国外，缺少国际专利使得我国先进的青蒿素相关技术无法获得国际保护，而被其他国家无偿使用，无法体现出我国的技术竞争优势。所以，国家应当加大对青蒿素类药物相关技术向国外申请专利的扶持力度，以提高我国抗疟药在国际市场的竞争力。
加强对青蒿素复方制剂的专利保护 随着世界卫生组织颁布新疟疾治疗原则，至少已有13 个国家宣布将撤销对青蒿素单一药物的销售批准，多个国家已经着手采取管制措施，多家跨国公司已经同意逐步转向生产、销售青蒿素联合治疗药物。在新的疟疾治疗原则颁布之前，国内专家李国桥的复方青蒿素制剂已经通过PCT 在多个国家申请了专利，这在一定程度上使我国的青蒿素类药物研究再次走在了世界前列。一旦获得授权，我国的复方青蒿素药物的技术优势就有可能转化为国际市场竞争优势。但是，光凭我国目前的几件相关专利很难在国际市场中保持长期相对于对手的优势，只有加强青蒿素复方制剂的专利保护，通过以某项或某几项专利技术为核心的一系列专利技术保护，才能有效保障我国青蒿素制药产业的发展。
加强蒿草种植等技术的专利保护 长期以来，作为青蒿素主要原料出口国，我国积累了大量的蒿草种植、青蒿素提取经验，在技术上也处于较先进的地位。由于青蒿素需求量的日益增加，种植地区的扩展和种植规模的加大，青蒿素的提取工艺可能会成为需求的热点。如果我们的先进提取技术能够在其他原料生产国获得保护，不仅可直接向国外提供先进的技术，还可以确保我国在青蒿素原料供应中的地位。
总之，世界卫生组织颁布的新疟疾治疗原则，必然会引起抗疟药全球市场的变化。我国应抓住这一时机，尽快调整药品企业的产业结构，从生产青蒿素原料转向生产青蒿素复方制剂，并加大青蒿素复方制剂在国外的药品注册力度，从青蒿素原料供应国转为真正的成品供应国。
